Přítomnost Španělů na konci 16. století v místě, kde nyní stojí město San Luis Potosí, reagovala na vojenské důvody, vzhledem k agresi, kterou projevovali domorodí obyvatelé Guachichilu.
Španělé je podmanili a poté se sešli ve městě San Luis, aby je mohli lépe ovládat, ale přinesli také posádku Tlaxcalanů, kteří se usadili v Mexquitic. S objevem dolů San Pedro v roce 1592 a následným rozvojem těžby vyjednali horníci s Juanem de Oñate a domorodci, že se usadí v rovině San Luis Mexquitic, později San Luis Minas del Potosí, kde instalovali ziskové haciendy a jejich domovy. Nové město, které bude jako takové uznáno v polovině sedmnáctého století, obdrželo společný obrys španělských osad v Americe: šachovnicovou mřížku s hlavním náměstím uprostřed a katedrálou a královskými domy po stranách. Ale kvůli výstavbě velkých kostelů a klášterů, stejně jako přítomnosti těžebních statků a některých vodních toků, muselo rozšiřování města obětovat geometrickou pravidelnost jeho ulic, takže byly mimo ústřední sektor. Nejsou rovné nebo stejné šířky, což San Luis Potosí dává velmi originální vzhled.
Na rozdíl od jiných měst těžebního původu, jako jsou Guanajuato nebo Zacatecas, nepravidelnost v San Luis nedosahuje labyrintového charakteru. Stejně jako v jiných koloniálních městech v Mexiku vedla prosperita těžby a obchodu na konci 17. a na počátku 18. století k rekonstrukci hlavních náboženských budov, jako je chrám a klášter v San Francisku (v současné době sídlí Museo Regional Potosino ), ke kterému byla přidána kaple Aranzazú a chrám třetího řádu, stejně jako stará farnost a současná katedrála, která v 19. století nadále dostávala nová výzdobná díla, a svatyně Guadalupe z druhé poloviny 18. století, dílo stavitele Felipe Cleere. Z doby a od stejného autora je také stará budova Cajas Reales před náměstím.
Od konce století a od slavného Miguela Constanzó (autora budovy La Ciudadela v Mexico City) jsou nové královské domy, v současné době vládní palác. Dobrým příkladem civilní architektury je dům Ensign Manuel de la Gándara. Jeden z koloniálních chrámů, El Carmen, z poloviny 18. století, vykazuje zajímavou ozdobnou fasádu se šalamounovými sloupy (spirály) obklopenými kamennými girlandami. Jeho zlaté oltáře (kromě hlavního) jsou jedním z mála, které v tomto městě přežily kvůli změně módy, která je na konci Kolonie nahradila neoklasicistními.
Staré domy San Luis nabízejí na fasádách a terasách vynikající příklady kamenických prací. Díky postupné sekularizaci života v Mexiku na konci koloniálního období a na začátku nezávislé éry získala civilní architektura stále větší význam i v tomto městě. Slavný architekt Francisco E. Tresguerras navrhl projekt divadla Calderón v prvních desetiletích 19. století v dominantním neoklasicistním stylu těchto let. Ve stejném období byl postaven sloup na náměstí a byl postaven akvadukt Cañada del Lobo s nádherným Water Boxem, dílem Juan Sanabria, který identifikuje San Luis Potosí. Během Porfiriato bylo postaveno divadlo Teatro de La Paz, klasického charakteru a stejně symbolické pro město, dílo José Noriegy.
