Neustálé nájezdy španělského dobyvatele Dona Nuña Beltrána de Guzmána do západních zemí země, aby se zvýšila jeho nadvláda a moc nad těmito územími, vyústily ve zřízení nové provincie zvané Království Nové Galicie.
Tento region byl obýván různými domorodými skupinami, které neustále zpustošily osady, které v něm založili Španělé. Nadporučík Nuño de Guzmán, kapitán Juan B. de Oñate, dostal rozkaz uklidnit tyto provincie a založit Villa de Guadalajara v místě zvaném Nochistlán, což byla skutečnost, která byla vyvrcholena 5. ledna 1532. S ohledem na časté domorodé útoky na město o rok později se musel přestěhovat do Tonalá a později do Tlacotlán. Třetí převod byl proveden za účelem osídlení města v údolí Atemajac, kde bylo město definitivně založeno 14. února 1542 za přítomnosti Cristóbala de Oñate jako guvernéra Nové Galicie a Dona Antonia de Mendozy, poté místokrál Nového Španělska, který jmenoval starostu Miguela de Ibarra a guvernéra poručíka.
Město se rychle rozvíjelo a začalo konkurovat městu Compostela (dnes Tepic), které bylo v té době sídlem náboženských a civilních mocností, takže obyvatelé Guadalajary vyvíjeli na úřady Audiencia takový tlak, že král Felipe II. Se rozhodl vydat Cédulu ze dne 10. května 1560, aby se přestěhoval z Compostely do Guadalajary, katedrály, královského dvora a úředníků státní pokladny.
Městská struktura byla plánována podle struktury ostatních koloniálních měst, takže její dispozice byla vyvinuta ve formě šachovnice z náměstí San Fernando. Později sousedství Mexicaltzingo a Analco založil Fray Antonio de Segovia a sousedství Mezquitán, jednoho z nejstarších. Byly také postaveny radniční domy před současným chrámem San Agustín a prvním farním kostelem, kde se nachází Justiční palác.
Dnes je toto velkolepé město bohaté na koloniální budovy vystaveno na řadu významných architektonických příkladů, jako je katedrála, místo, které musíte vidět, postavené v letech 1561 až 1618 architektem Martínem Casillasem. Jeho styl byl klasifikován jako začínající baroko. Jeho pevná struktura se tyčí před dnešním náměstím Plaza de Guadalajara se zvědavými věžemi, které, i když nepatří do původního stylu budovy, jsou v současné době považovány za symbol hlavního města Guadalajary. Primitivní věže byly zničeny v 19. století zemětřesením, a proto byly přidány ty, které má dnes. Vnitřek chrámu je semi-gotický, včetně kleneb z krajky.
Dalšími náboženskými okrsky ze 16. století jsou klášter v San Francisku, založený v roce 1542 poblíž řeky, v sousedství Analco, a téměř úplně zničen během reformace. Jeho chrám, renovovaný na konci 17. století, s barokní fasádou skromných šalamounských linií, je zachován. Klášter sv.
Santa María de Gracia, další z klášterních nadací, byla obsazena dominikánskými jeptiškami z Puebly, postavena v roce 1590 před náměstím Plaza de San Agustín a hrazena Hernánem Gómezem de la Peña. Stavba zabírala šest bloků, i když dnes přetrvává pouze její chrám, s neoklasicistní fasádou z druhé poloviny 18. století.
